L’antibiorésistance des bactéries pathogènes constitue, selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), l’une des plus grandes menaces pour la santé humaine. Face à ce défi, le développement de nouvelles thérapies est devenu crucial. À Strasbourg, l’équipe codirigée par Isabelle Schalk (DRCE, CNRS) et Gaëtan Mislin (DR1, CNRS) mise sur une stratégie originale de type « cheval de Troie » : faire pénétrer des molécules bactéricides dans les bactéries en exploitant leur propre système d’import du fer, un nutriment indispensable à leur survie.
Responsable de plus d’un demi-million de morts chaque année dans le monde, Pseudomonas aeruginosa figure parmi les cinq agents bactériens les plus meurtriers. Sa résistance à de nombreux antibiotiques représente un défi majeur, en particulier en milieu hospitalier, où elle cible préférentiellement les patients immunodéprimés, les grands brûlés, ou ceux en réanimation ou porteurs de dispositifs médicaux invasifs (cathéters, sondes, respirateurs). Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, elle provoque des infections pulmonaires chroniques, souvent fatales, en raison de sa capacité à former des biofilms persistants et à résister aux traitements.
Cette bactérie, capable de se développer dans l’eau, les sols ou les surfaces humides, s’adapte à une grande diversité d’environnements, y compris les organismes vivants. Pour survivre, elle a développé, sous l’effet de la sélection naturelle, de multiples mécanismes d’adaptation, notamment des voies variées pour acquérir le fer, un nutriment essentiel à tous les organismes vivants.
Isabelle Schalk, chercheuse au laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (BSC) à Strasbourg, étudie P. aeruginosa depuis plus de 25 ans. Spécialiste des mécanismes de captation du fer, elle explique : « Le fer est indispensable à toute forme de vie, des bactéries aux humains, car il intervient dans de nombreux processus biologiques. Contrairement aux sucres ou aux graisses, qu’on peut remplacer par d’autres molécules, le fer n’a pas d’équivalent : il est irremplaçable. Et comme il est peu disponible pour les cellules, les bactéries doivent se battre en permanence pour en récupérer. Dès le début de mes recherches sur ces mécanismes, j’ai vu dans la captation du fer une cible thérapeutique prometteuse : bloquer l’accès au fer pourrait en effet affaiblir la bactérie. P. aeruginosa a d’ailleurs développé une capacité exceptionnelle à capter cet élément dans des conditions variées : elle dispose de 21 voies d’acquisition du fer, un nombre rare chez les micro-organismes, ce qui rend la tâche particulièrement complexe. »
Pour capter le fer, les bactéries produisent des sidérophores, des molécules qu’elles libèrent dans leur environnement pour capter le fer et le réinternaliser. P. aeruginosa en synthétise deux, mais peut aussi exploiter plus d’une vingtaine de sidérophores produits par d’autres microbes, grâce à une stratégie de piratage.
Dans la lutte contre l’antibiorésistance, une approche innovante, dite du « cheval de Troie », consiste à coupler des antibiotiques à ces sidérophores. L’antibiotique est alors importé dans la bactérie en même temps que le fer, contournant ainsi un obstacle majeur : la faible perméabilité de la paroi bactérienne, qui bloque normalement l’entrée des molécules. Cette méthode s’inspire d’un mécanisme naturel : certaines bactéries produisent déjà des molécules hybrides (sidérophores + antibiotiques) pour éliminer leurs concurrentes.
Le céfidérocol, un antibiotique utilisé en milieu hospitalier et développé par Shionogi, chélate le fer et utilise les voies d’entrée du fer pour pénétrer les bactéries. Malgré ce premier succès, de nombreux défis persistent pour développer d’autres conjugués sidérophore-antibiotique efficaces.
En effet, P. aeruginosa n’exprime pas simultanément ses 21 voies d’import du fer, mais s’adapte et active uniquement celles qui seront les plus performantes selon l’environnement de la bactérie ou le type d’infection. Pour utiliser ces voies comme porte d’entrée pour des antibiotiques, il est donc essentiel de comprendre quelle voie est exprimée et utilisée selon le contexte ou le type d’infection, et quel sidérophore cibler pour une vectorisation optimale.
Comme l’explique Isabelle Schalk : « Si nous voulons un jour développer de nouveaux antibiotiques vectorisés par des sidérophores, nous devons identifier quelles voies sont activées par la bactérie, à la fois à l’échelle d’une population et à l’échelle d’une seule cellule. Une question se pose : dans un environnement donné, toutes les bactéries utilisent-elles la même voie d’import du fer, ou existe-t-il une hétérogénéité au sein de la population ? »
Pour répondre à ces questions, un financement de l’Agence nationale de la Recherche (ANR) a permis à l’équipe de construire 21 souches de P. aeruginosa capables d’émettre un signal fluorescent lorsqu’une des 21 voies d’import du fer est activée. Cela permet de suivre en temps réel l’expression de ces voies dans des cultures bactériennes. La Fondation Jean-Marie Lehn a ensuite soutenu le projet pour développer un système microfluidique, afin d’étudier ces mécanismes au niveau de cellules individuelles.
« Ce système nous permet d’étudier P. aeruginosa dans un environnement contrôlé avec précision (concentration en fer, pH, etc.) et de suivre l’activation des différentes voies de captation du fer », détaille la chercheuse, qui a recruté un doctorant et mobilisé un ingénieur sur ce projet. Ce duo, à l’interface entre imagerie et conception de puces microfluidiques, permettra de prédire les conditions environnementales activant précisément les multiples mécanismes de capture du fer de P. aeruginosa.
En collaboration avec l’équipe du Pr Morgan Madec (laboratoire ICube, Strasbourg), spécialiste de la modélisation des mécanismes biologiques, Isabelle Schalk souhaite utiliser l’intelligence artificielle pour prédire quelles voies d’import du fer la bactérie active en fonction de son environnement. Cette approche permettra d’identifier les voies les plus prometteuses pour une vectorisation ciblée d’antibiotiques.
En combinant rapporteurs fluorescents et modélisation mathématique, des chercheurs de l’équipe ont récemment quantifié la régulation transcriptionnelle de quatre transporteurs spécifiques du fer utilisant des sidérophores de type catéchol (article publié dans PNAS, cf source ci-dessous). Les résultats révèlent des mécanismes d’induction distincts :
Ces travaux montrent comment P. aeruginosa décode les signaux environnementaux (concentration de sidérophores de type catéchol, disponibilité en fer) pour adapter finement sa stratégie d’acquisition du fer.
Ces résultats permettent de mieux comprendre pourquoi le céfidérocol, un antibiotique déjà utilisé en clinique, ne fonctionne pas toujours de manière optimale. Jusqu’à présent, les médecins ne comprenaient pas toujours pourquoi son efficacité variait d’un cas à l’autre : nos découvertes révèlent qu’elle dépend entre autres fortement des conditions environnementales, notamment de la concentration en fer et en monocatéchols.
Ces résultats sont essentiels : pour utiliser les voies d’import du fer comme porte d’entrée pour des antibiotiques, il est indispensable de savoir quelle voie est exprimée et à quelle concentration de sidérophore elle répond. En définissant ces conditions, les chercheurs ouvrent la voie à des thérapies plus ciblées et plus efficaces contre les bactéries multirésistantes.
Ce projet illustre une nouvelle fois l’importance de financer la recherche fondamentale, seule garante de l’émergence de thérapies innovantes à long terme. Un engagement partagé par la Fondation Jean-Marie Lehn, qui finance chaque année des projets exploratoires ambitieux, porteurs d’innovations.
Source :
Volck, F., Revillot-Schmidt, A.-E., Hubert, T., Crespin, V., Mislin, G. L. A., Cunrath, O., Madec, M., & Schalk, I. J. (2026). Distinct transcriptional logics of catechol siderophore transporters in Pseudomonas aeruginosa for efficient iron acquisition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 123(33), e2602150123. https://doi.org/10.1073/pnas.2602150123
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